Lata 20. w Meksyku to wciąż okres silnych, rozdzierających kraj niepokojów społecznych. Ledwie chwilę wcześniej, po 10 latach bratobójczych walk, zakończyła się rewolucja meksykańska. Na mocy wprowadzonej w 1917 r. konstytucji zakazano działalności w kraju zagranicznych misjonarzy, sprawowania mszy św. w przestrzeni publicznej, a władzom państwowym powierzono decydowanie o obsadzie personalnej parafii. Niesieni socjalistycznymi ideałami rewolucjoniści dopuszczali się również licznych aktów agresji wobec kapłanów i profanacji świątyń. Nic dziwnego, że silne nabożeństwo, jakim wielu Meksykanów darzyło wciąż Matkę Bożą w wizerunku z Guadalupe, było dla nich solą w oku.
Czymś naturalnym dla miejscowych wiernych było pozostawianie przed cudownym maryjnym obliczem kwiatów. 14 listopada 1921 r. jeden z wypełnionych nimi koszy eksplodował. Ukryta w nim wypełniona dynamitem bomba uszkodziła schody prowadzące pod ołtarz, świeczniki i marmurowe figury wokół niego oraz krucyfiks z brązu. Naruszeniu uległy nawet fundamenty zabytkowej bazyliki. Ukryty za szybą obraz Matki Bożej z Guadalupe pozostał jednak nietknięty. Podobnie jak nie została ranna żadna z przebywających w świątyni osób.
Prawdopodobnym sprawcą ataku był Luciano Perez Carpio, pracownik osobistego sekretariatu ówczesnego rewolucyjnego prezydenta Meksyku, Alvaro Obregona. Towarzyszyć w zamachu mieli mu przebrani w cywilne stroje żołnierze. Poszlaki te wskazują, że atak był starannie zaplanowany i zlecony przez najwyższe czynniki polityczne kraju. Z tego też względu jego okoliczności nigdy nie udało się do końca wyjaśnić.
Zamach na obraz Matki Bożej z Guadalupe zapoczątkował serię wymierzonych w obiekty sakralne i duchownych aktów agresji. Narastające prześladowania meksykańskich chrześcijan skłoniły ich w końcu do podjęcia zbrojnego oporu. W latach 1926-1929 przetoczyło się przez Meksyk, zakończone kompromisem, Powstanie Cristeros. Kosztowało ono życie przeszło 100 tys. mieszkańców tego kraju.
Setna rocznica ocalenia cudownego wizerunku uczczona została w bazylice Matki Bożej z Guadalupe uroczystym tygodniowym nabożeństwem jubileuszowym. W jego trakcie wierni uzyskać mogli odpust zupełny pod zwykłymi warunkami.
